Resumen de características del producto para Evusheld
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Resumen de características del producto para Evusheld

Sep 24, 2023

Actualizado el 15 de noviembre de 2022

© Corona derechos de autor 2022

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Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá una rápida identificación de nueva información de seguridad. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para saber cómo notificar reacciones adversas.

Evusheld 150 mg/150 mg solución inyectable

Cada caja de Evusheld contiene dos viales:

Cada vial de tixagevimab contiene 150 mg de tixagevimab en 1,5 ml (100 mg/ml)

Cada vial de cilgavimab contiene 150 mg de cilgavimab en 1,5 ml (100 mg/ml).

Tixagevimab y cilgavimab se producen en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución de pH 6,0 de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla.

Evusheld está indicado para la profilaxis previa a la exposición a la COVID-19 en adultos que actualmente no están infectados con el SARS-CoV-2 y que no han tenido una exposición reciente conocida a un individuo infectado con el SARS-CoV-2 y:

o

EVUSHELD está indicado para el tratamiento de la COVID-19 en adultos que no necesitan oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a una COVID-19 grave (ver secciones 4.2, 5.1 y 5.2).

El uso de Evusheld debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

La preparación y administración de Evusheld debe ser iniciada y observada por un proveedor de atención médica calificado utilizando una técnica aséptica. La administración debe realizarse en condiciones en las que sea posible el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad graves, como la anafilaxia. Los individuos deben ser observados al menos durante 1 hora después de la inyección.

La dosis recomendada es 300 mg de Evusheld, 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab administrados en inyecciones intramusculares secuenciales separadas.

Una dosis más alta de 600 mg de Evusheld, como 300 mg de tixagevimab y 300 mg de cilgavimab, puede ser más apropiada para algunas variantes del SARS-CoV-2 (por ejemplo, Omicron BA.1, Omicron BA.1.1) según estudios in vitro. datos de susceptibilidad a la neutralización que muestran una susceptibilidad reducida a Evusheld (ver secciones 4.8 y 5.1).

Los datos disponibles indican que Evusheld puede ser eficaz para la profilaxis previa a la exposición durante los seis meses posteriores a la administración para las variantes del SARS-CoV-2 no pertenecientes a Omicron que prevalecieron durante el estudio (ver sección 5.1). Actualmente se desconoce la duración de la protección para otras variantes, como Omicron BA.1 y BA.1.1. Evusheld solo se ha estudiado en estudios de dosis única. No hay datos de seguridad y eficacia disponibles con dosis repetidas.

La dosis recomendada en adultos es de 600 mg de Evusheld, 300 mg de tixagevimab y 300 mg de cilgavimab (Tabla 1), administrados en dos inyecciones intramusculares secuenciales separadas.

EVUSHELD debe administrarse dentro de los 7 días siguientes a la aparición de los síntomas de COVID-19 (ver sección 5.1).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ≥65 años (ver sección 5.2).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Evusheld en niños <18 años. No hay datos disponibles.

Evusheld es sólo para inyección intramuscular.

Cada caja contiene dos viales:

tixagevimab solución inyectable (tapa del vial gris oscuro)

solución inyectable de cilgavimab (tapa blanca del vial)

† Cada vial contiene un sobrellenado para permitir la extracción de 150 mg (1,5 ml).

‡ Una dosis más alta de 600 mg de Evusheld, como 300 mg de tixagevimab y 300 mg de cilgavimab, puede ser más apropiada para algunas variantes del SARS-CoV-2 (por ejemplo, Omicron BA.1, Omicron BA.1.1) según datos de susceptibilidad a la neutralización in vitro que muestran una susceptibilidad reducida a Evusheld.

Inspeccione visualmente los viales en busca de partículas y decoloración. Tanto tixagevimab como cilgavimab son soluciones de transparentes a opalescentes, de incoloras a ligeramente amarillas. Deseche los viales si la solución está turbia, descolorida o se observan partículas visibles. No agite los viales.

Tixagevimab y cilgavimab deben administrarse como inyecciones intramusculares secuenciales separadas en diferentes lugares de inyección en dos músculos diferentes, preferiblemente en los músculos de los glúteos. No importa el orden en que se administren los dos productos.

Las soluciones inyectables no contienen conservantes. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Se han observado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia, con otros anticuerpos monoclonales IgG1 como Evusheld. Si se producen signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia clínicamente significativa, interrumpa inmediatamente la administración e inicie los medicamentos adecuados y/o la terapia de apoyo.

Al igual que con cualquier otra inyección intramuscular, Evusheld debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.

Las variantes virales circulantes del SARS-CoV-2 pueden estar asociadas con la resistencia a anticuerpos monoclonales como tixagevimab y cilgavimab. La actividad de neutralización in vitro de Evusheld contra las variantes virales del SARS-CoV-2 se muestra en la Tabla 5 (ver sección 5.1). Como se desprende de los resultados, Evusheld no neutraliza BA.4.6 y es poco probable que sea activo contra esta variante. Debido a la disminución observada en la actividad de neutralización in vitro contra las subvariantes BA.1, BA.1.1, BA.4 y BA.5 de Omicron, actualmente se desconoce la duración de la protección de Evusheld para estas subvariantes.

Se debe informar a los pacientes que reciben Evusheld de forma profiláctica sobre la posibilidad de que se produzcan infecciones irruptivas. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si se presentan signos o síntomas de COVID-19 (los síntomas más comunes incluyen fiebre, tos, cansancio y pérdida del gusto o del olfato; los síntomas más graves incluyen dificultad para respirar o dificultad para respirar, pérdida de habla o movilidad, o confusión y dolor en el pecho).

Las decisiones sobre el uso de Evusheld para el tratamiento de la COVID-19 deben tener en cuenta lo que se sabe sobre las características de las variantes virales circulantes del SARS-CoV-2, incluida la prevalencia geográfica y las directrices locales.

En PROVENT, una mayor proporción de sujetos que recibieron Evusheld versus placebo informaron eventos adversos graves (AAG) de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, incluido un AAG fatal (Tabla 2). Todos los sujetos con eventos tenían factores de riesgo cardíaco y/o antecedentes de enfermedad cardiovascular, y no hubo un patrón temporal claro.

En PROVENT, una mayor proporción de sujetos que recibieron Evusheld versus placebo informaron AAG tromboembólicos (Tabla 3).

En TACKLE (N= 903), cuatro sujetos informaron AAG cardíacos. Se notificó infarto agudo de miocardio en dos sujetos que recibieron Evusheld (uno de los cuales también experimentó insuficiencia cardíaca que provocó la muerte) y se informó muerte cardíaca súbita en un sujeto que recibió Evusheld. Un sujeto que recibió placebo informó arritmia. Todos los sujetos que experimentaron EAG cardíacos tenían factores de riesgo cardíaco y/o antecedentes de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio.

En TACKLE en el grupo Evusheld, cuatro sujetos informaron AAG tromboembólicos, incluidos dos eventos de infarto agudo de miocardio, un evento de embolia pulmonar y un evento de trombosis de la arteria periférica. En el grupo de placebo, dos sujetos informaron EAG de trombosis de la vena porta y trombosis del seno sagital superior.

No se ha establecido una relación causal entre Evusheld y estos eventos.

Considere los riesgos y beneficios antes de iniciar Evusheld en personas con alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares o tromboembólicos, y aconseje a las personas que busquen atención médica inmediata si experimentan algún signo o síntoma que sugiera un evento cardiovascular o tromboembólico.

*Fecha límite de datos: 29 de agosto de 2021

† EAIR se calcula por el número de participantes con los eventos dividido por la duración de la exposición (en años) x 100. El tiempo de exposición se calcula desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de finalización del estudio o el corte de datos si el participante está en curso. en el momento del corte de datos. El tiempo de exposición se convierte en años-paciente dividiendo el número de días por 365,25.

‡ Un receptor de Evusheld tuvo dos EAG cardíacos

*Fecha límite: 29 de agosto de 2021

† EAIR se calcula por el número de participantes con los eventos dividido por la duración de la exposición (en años) x 100. El tiempo de exposición se calcula desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de finalización del estudio o el corte de datos si el participante está en curso. en el momento del corte de datos. El tiempo de exposición se convierte en años-paciente dividiendo el número de días por 365,25.

Evusheld no sustituye la vacunación en personas para quienes se recomienda la vacuna COVID-19.

No se han realizado estudios de interacción.

Evusheld no se excreta por vía renal ni se metaboliza mediante las enzimas del citocromo P450 (CYP); por lo tanto, las interacciones con terapias concomitantes que se excretan por vía renal o que son sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas CYP son poco probables (ver Sección 5.2).

No se han realizado estudios de interacción con las vacunas COVID-19. Consulte las pautas de vacunación actuales con respecto al momento de la vacunación después del tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2.

Hay datos limitados disponibles del ensayo clínico PROVENT y TACKLE en los que a los sujetos se les permitió, previa solicitud, recibir la vacuna COVID-19. No se identificaron problemas de seguridad. Según el modelo farmacocinético, la vacunación contra la COVID-19 tras la administración de Evusheld no tuvo ningún impacto clínicamente relevante en la autorización de Evusheld.

Hay datos limitados sobre el uso de tixagevimab y cilgavimab en mujeres embarazadas. Dado que tixagevimab y cilgavimab son inmunoglobulinas G (IgG) humanas, no se han evaluado los estudios en animales con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se detectó unión fuera del objetivo en un ensayo de unión de reacción cruzada utilizando una matriz de proteínas enriquecida con proteínas embriofetales humanas. Dado que tixagevimab y cilgavimab son inmunoglobulinas G humanas (IgG), tienen el potencial de transferencia placentaria de la madre al feto en desarrollo.

Se desconoce el posible beneficio o riesgo profiláctico de la transferencia placentaria de tixagevimab y cilgavimab al feto en desarrollo.

Evusheld puede utilizarse durante el embarazo cuando el beneficio esperado para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

No existen datos sobre la excreción de tixagevimab y cilgavimab en la leche humana. Se desconoce el posible beneficio o riesgo profiláctico para el recién nacido o los lactantes mediante la lactancia materna.

Las decisiones sobre si amamantar durante el tratamiento o abstenerse del tratamiento con Evusheld deben tener en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

No hay datos sobre los efectos de tixagevimab y cilgavimab sobre la fertilidad humana masculina o femenina. Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina no se han evaluado en estudios con animales.

La influencia de Evusheld sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Un total de 4210 participantes adultos recibieron 300 mg de Evusheld, mediante inyecciones intramusculares, en los estudios de profilaxis de Fase III, PROVENT (un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo para la profilaxis previa a la exposición de COVID-19) y STORM CHASER ( un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo para la profilaxis post-exposición de COVID-19, indicación para la cual Evusheld no está aprobado).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 1%) en el análisis combinado de PROVENT y STORMCHASER fueron reacciones en el lugar de la inyección (1,3%) e hipersensibilidad (1,0%).

TACKLE es un ensayo clínico de fase III, doble ciego y controlado con placebo para el tratamiento de pacientes adultos con COVID-19. TACKLE inscribió a adultos no hospitalizados (con excepción de aquellos hospitalizados por motivos de aislamiento) con COVID-19 (dentro de ≤7 días desde la aparición de los síntomas). Cuatrocientos cincuenta y dos (452) pacientes recibieron 600 mg IM de Evusheld en TACKLE. La mediana de duración del seguimiento de seguridad fue de 84 días.

El perfil de seguridad general en pacientes que recibieron 600 mg de Evusheld IM fue generalmente similar al informado en los participantes que recibieron 300 mg de Evusheld IM. La reacción adversa notificada con más frecuencia (≥ 1%) en TACKLE fue la reacción en el lugar de la inyección (2,4%).

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas del análisis combinado de PROVENT y STORM CHASER y de TACKLE. Las reacciones adversas (Tabla 4) están organizadas por clasificación de órganos del sistema (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos se ordenan por frecuencia decreciente y luego por gravedad decreciente. Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raro (<1/10.000) y desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Términos agrupados: Hipersensibilidad (incluyendo erupción y urticaria); Reacción en el lugar de la inyección (incluido dolor en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección e induración en el lugar de la inyección).

† Las frecuencias se basan en la exposición a 300 mg de Evusheld en los datos agrupados de los estudios de profilaxis.

‡ Términos agrupados: hipersensibilidad (incluido sarpullido)

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos <18 años (ver secciones 4.2 y 5.2).

En PROVENT, 817 (24%) de los pacientes que recibieron tratamiento con Evusheld tenían ≥65 años. El perfil de seguridad de estos pacientes fue similar al de pacientes adultos <65 años.

En TACKLE, 57 (12,6 %) de los pacientes que recibieron EVUSHELD tenían >65 años. El perfil de seguridad en estos pacientes fue aceptable.

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo del equilibrio beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sitio de informes de la tarjeta amarilla de coronavirus o que busquen la tarjeta amarilla de MHRA en Google Play o Apple App Store.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Evusheld. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

En ensayos clínicos, se han administrado dosis de hasta 600 mg por inyecciones intramusculares (300 mg de tixagevimab y cilgavimab cada una) y 3000 mg por vía intravenosa (1500 mg de tixagevimab y cilgavimab cada una) sin toxicidad limitante de la dosis.

Grupo farmacoterapéutico: Anticuerpos monoclonales antivirales, código ATC: J06BD03

Tixagevimab y cilgavimab son dos anticuerpos monoclonales IgG1k humanos recombinantes, con sustituciones de aminoácidos en las regiones Fc para extender la vida media del anticuerpo (YTE) y reducir la función efectora del anticuerpo y el riesgo potencial de mejora de la enfermedad (TM) dependiente de anticuerpos. Tixagevimab y cilgavimab pueden unirse simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor de la proteína de pico (RBD) del SARS-CoV-2. Tixagevimab, cilgavimab y su combinación se unen al pico con constantes de disociación en equilibrio de KD = 2,76 pM, 13,0 pM y 13,7 pM, respectivamente, bloqueando su interacción con el receptor humano ACE2, el receptor SARS-CoV-2, que es necesario para la unión del virus. . Tixagevimab, cilgavimab y su combinación bloquearon la unión de RBD al receptor ACE2 humano con valores de CI50 de 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) y 0,43 nM (65 ng/ml), respectivamente.

En un ensayo de neutralización del virus SARS CoV 2 en células Vero E6, tixagevimab, cilgavimab y su combinación neutralizaron el SARS CoV 2 (aislado USA-WA1/2020) con valores de CE50 de 60,7 pM (9 ng/mL), 211,5 pM (32 ng/mL).mL) y 65,9 pM (10 ng/mL), respectivamente.

La actividad neutralizante de tixagevimab, cilgavimab solo y de tixagevimab y cilgavimab juntos se evaluó frente a variantes de la proteína S, incluidas variantes conocidas de preocupación/interés, variantes identificadas a partir de estudios de escape in vitro y variantes de datos del genoma del SARS-CoV-2 disponibles públicamente obtenidos de la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos sobre la Influenza (GISAID). Estos datos se presentan como cambio medio en los valores de IC50 (concentración inhibidora máxima media) en relación con el virus de referencia (Tabla 5).

Está en curso la evaluación de la susceptibilidad a la neutralización de variantes identificadas mediante vigilancia global y en participantes que recibieron tixagevimab y cilgavimab.

† Rango de potencia in vitro reducida en múltiples conjuntos de sustituciones concurrentes y/o laboratorios de pruebas que utilizan ensayos de grado de investigación; cambio medio en veces en la mitad de la concentración inhibidora máxima (CI50) del anticuerpo monoclonal requerido para una reducción del 50% en la infección en comparación con la cepa de referencia de tipo salvaje.

*Se probaron pseudovirus que expresan toda la proteína variante de pico del SARSCoV2 y las sustituciones de pico características individuales, excepto L452Q, incluidos Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R y/o S494P) y Delta (+K417N) que albergan sustituciones de RBD indicadas adicionales que no son ya no se detectan o se detectan en niveles extremadamente bajos dentro de estos linajes.

‡ Se probaron SARSCoV2 auténticos que expresan toda la variante de la proteína de pico, incluido Alpha (+E484K o S494P), que alberga sustituciones de RBD indicadas adicionales que ya no se detectan o se detectan en niveles extremadamente bajos dentro de estos linajes.

**Es poco probable que tixagevimab y cilgavimab juntos sean activos contra esta variante.

ND, no determinado.

No se sabe cómo los VLP pseudotipados o los datos auténticos de susceptibilidad a la neutralización del SARS-CoV-2 se correlacionan con el resultado clínico. La recopilación de datos está en curso para comprender mejor cómo las reducciones en la actividad observadas en ensayos auténticos de SARS-CoV-2 o VLP pseudotipados pueden correlacionarse con los resultados clínicos.

Para las variantes con susceptibilidad reducida, se deben consultar las pautas oficiales antes de considerar Evusheld en el entorno de tratamiento y profilaxis previa a la exposición.

Existe un riesgo potencial de reducción de la eficacia debido al desarrollo de variantes virales que son menos susceptibles a tixagevimab y cilgavimab. Las decisiones sobre el uso de Evusheld deben tener en cuenta lo que se sabe sobre las características del virus SARS-CoV-2 circulante y el impacto de la enfermedad en diferentes áreas geográficas y poblaciones de pacientes.

Las variantes de escape se identificaron después de pases en serie en cultivos celulares de SARS CoV 2 (10 pases, con los anticuerpos mantenidos en concentraciones bajas hasta que se observó el efecto citopático) o del virus de la estomatitis vesicular recombinante con capacidad de replicación que codifica la proteína de pico del SARS CoV 2 (pseudovirus; 2 pases). ) en presencia de cilgavimab o tixagevimab individualmente o en combinación. Las variantes que mostraron una susceptibilidad reducida al cilgavimab incluyeron sustituciones de aminoácidos de la proteína de pico R346I (aumento >200 veces en IC50), K444E (aumento >200 veces en IC50) y K444R (aumento >200 veces en IC50). No se seleccionaron variantes de escape de tixagevimab ni de la combinación de tixagevimab y cilgavimab.

En ensayos de neutralización que utilizan pseudovirus recombinantes del SARS-CoV-2 que albergan sustituciones de picos individuales identificadas en el SARS-CoV-2 circulante, las variantes con susceptibilidad reducida al tixagevimab solo incluyeron aquellas con F486S (>600 veces) y F486V (121 a 149 veces). ) y las variantes con susceptibilidad reducida al cilgavimab solo incluyeron aquellas con R346I (>200 veces), K444E (>200 veces), K444Q (>200 veces) y K444R (>200 veces).

Es posible que las variantes asociadas a la resistencia a tixagevimab y cilgavimab juntas puedan tener resistencia cruzada con otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD del SARS CoV 2.

En el ensayo clínico PROVENT, las sustituciones de RBD de la proteína de pico detectadas en una fracción alélica ≥3 % incluyeron a V503F en el grupo de tixagevimab y cilgavimab. Se está determinando la importancia de esta sustitución en relación con la actividad de Evusheld.

En pacientes tratados con EVUSHELD en el ensayo clínico TACKLE, las sustituciones surgidas del tratamiento en la proteína de pico dentro del sitio de unión de EVUSHELD detectadas en una fracción alélica ≥3% incluyeron K440N, L441R, V445I, G446V, L452R, L452P, L452Q, R452L, F456S. , A475T, A475V, N477S, S477N, S477R/S, K/T478K, K478T, K/T478T, V483I, E484E/V, E484K, K484E, C488C/Y, C488R, C488F y F490L. En un ensayo de microneutralización in vitro con pico lentiviral pseudotipado de SARS-CoV-2, no hubo cambios en la susceptibilidad de EVUSHELD a: K440N, G446V, L452R, R452L, N477S, S477N, S477R/S, K/T478K, K478T, K/ T478T, E484E/V, E484K, K484E y F490L (valores IC50 de 0,89 a 4,2 ng/ml). Se está determinando el efecto de las sustituciones L441R, V445I, L452P, L452Q, F456S, A475T, A475V, V483I, C488C/Y, C488R y C488F sobre la actividad de EVUSHELD.

PROVENT es un ensayo clínico de fase III, aleatorizado (2:1), doble ciego y controlado con placebo en curso que estudia Evusheld para la profilaxis previa a la exposición de COVID 19 en adultos ≥18 años de edad.

El estudio incluyó a participantes identificados para beneficiarse de la inmunización pasiva con anticuerpos: definidos como aquellos que tienen un mayor riesgo de una respuesta inadecuada a la inmunización activa (se prevé que respondan mal a las vacunas o sean intolerantes a la vacuna), o que tengan un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 debido a su situación de vida u ocupación. Los pacientes con mala respuesta prevista a las vacunas tenían al menos uno de los siguientes: obesidad (IMC ≥ 30) o comorbilidad preespecificada (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, estado inmunocomprometido) o edad ≥ 60 años. El estudio excluyó a los participantes con antecedentes de infección por SARS CoV 2 confirmada por laboratorio o vacunación contra el COVID-19 o positividad de anticuerpos contra el SARS CoV 2 en el momento de la selección. La aleatorización se estratificó dentro de cada cohorte (la cohorte 1 incluyó participantes ≥60 años y la cohorte 2 incluyó participantes <60 años). En la cohorte 1, la aleatorización se estratificó según la residencia en un centro de larga estancia o no y en la cohorte 2, la aleatorización se estratificó según el riesgo de infección por SARS-CoV-2. Los participantes recibieron una dosis única (administrada en dos inyecciones IM) de Evusheld 300 mg (150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab administrados por separado) o placebo.

Un total de 5254 participantes fueron aleatorizados para recibir Evusheld (N=3500) o placebo (N=1754). De los 5197 participantes (el análisis completo estableció a todos los participantes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una inyección de IMP), al inicio del estudio la edad media fue de 57 años (rango: 18-99), (el 4,2% tenía 75 años o más), El 46% de los participantes eran mujeres, el 73% eran blancos, el 3,3% eran asiáticos, el 17% eran negros/afroamericanos y el 15% eran hispanos/latinos. Las comorbilidades o características iniciales asociadas con un mayor riesgo de COVID-19 grave incluyeron obesidad (42%), diabetes (14%), enfermedad cardiovascular (8%), cáncer, incluidos antecedentes de cáncer (7%), enfermedad crónica. enfermedad pulmonar obstructiva (5%), enfermedad renal crónica (5%), enfermedad hepática crónica (5%), medicamentos inmunosupresores (3%) y enfermedad inmunosupresora (0,5%).

El criterio de valoración principal se definió como el primer caso de enfermedad sintomática positiva por RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) del SARS-CoV-2 que ocurre después de la dosis de Evusheld antes del día 183. Una vez que las vacunas COVID-19 estuvieron disponibles localmente, los sujetos fueron Se permite, previa solicitud, revelar el enmascaramiento para tomar una decisión informada sobre el momento de la vacunación y recibir (o no) la vacuna COVID-19. En el análisis primario solo se incluyeron los eventos que ocurrieron antes de la revelación o de la recepción de la vacuna COVID-19 u otro producto preventivo de la COVID-19 (es decir, los participantes fueron censurados en la fecha de la revelación/recepción de la vacuna COVID-19 u otro producto preventivo de la COVID-19). producto, lo que ocurra primero). El análisis se realizó en el conjunto de análisis previo a la exposición (todos los participantes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una inyección de Evusheld y que tenían SARS CoV 2 RT PCR negativo al inicio del estudio).

El análisis primario incluyó a 5.172 participantes, de los cuales 3.441 recibieron Evusheld y 1.731 recibieron placebo. Evusheld redujo el riesgo de enfermedad sintomática positiva para SARS CoV 2 RT PCR (COVID 19) en comparación con placebo con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 77 % (IC 95 %: 46-90; p<0,001), (Tabla 4 ). La estimación de la RRR (IC del 95 %) de la enfermedad sintomática positiva para RT-PCR del SARS-CoV-2 (COVID-19) en comparación con el placebo, independientemente de si se reveló el enmascaramiento y/o si se recibió el producto preventivo contra el COVID-19, fue del 77 % (IC del 95 %). IC: 52-89); p<0,001. La mediana del tiempo de seguimiento desde la administración de Evusheld hasta el análisis primario fue de 83 días (rango de 3 a 166 días). La reducción del riesgo absoluto fue del 0,75% (IC del 95%: 0,33%, 1,35%); p <0,001 y el número necesario a tratar fue 134 (IC 95%: 75, 304).

IC = Intervalo de confianza, N = número de participantes en el análisis

† Criterio de valoración principal: un participante se definió como un caso de COVID 19 si su primer caso de enfermedad sintomática positiva para RT-PCR de SARS CoV 2 ocurrió después de la administración y antes del día 183. Solo se incluyeron los eventos que ocurrieron antes del desenmascaramiento o de la recepción de la vacuna. Corte de datos el 5 de mayo de 2021.

*Reducción del Riesgo Relativo = 100% x (1-riesgo relativo)

‡ 300 mg (150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab)

La eficacia fue consistente en todos los subgrupos predefinidos, incluida la edad, el género, el origen étnico y las comorbilidades iniciales o características asociadas con un mayor riesgo de COVID 19 grave.

Entre los participantes que recibieron Evusheld no hubo eventos graves/críticos de COVID 19 en comparación con un evento (0,1%) entre los participantes que recibieron placebo.

Se realizó un corte de datos adicional (29 de agosto de 2021) para proporcionar análisis de seguridad y eficacia actualizados post hoc; la mediana de seguimiento fue de 6,5 meses para los participantes tanto en el grupo de Evusheld como en el de placebo (para las variantes Alpha, Beta, Delta y Epsilon que circulaban en el momento del estudio). La reducción del riesgo relativo de enfermedad sintomática positiva para SARS CoV2 RT PCR fue del 83 % (IC del 95 %: 66-91), con 11/3441 [0,3 %] eventos en el grupo de Evusheld y 31/1731 [1,8 %] eventos en el grupo de placebo. . Entre los participantes que recibieron Evusheld no hubo eventos graves/críticos de COVID 19 en comparación con cinco eventos entre los participantes que recibieron placebo.

En PROVENT, los datos de secuenciación de las visitas por enfermedad estaban disponibles para 21 participantes con infección por COVID-19 (6 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 15 placebo). Con una fracción alélica ≥ 25 %, 14 participantes se infectaron con variantes preocupantes o de interés, incluidos 8 participantes con Alfa (B.1.1.7) (8 placebo), 1 participante con Beta (B.1.351) (1 que recibieron tixagevimab y cilgavimab), 3 participantes con Delta (B.1.617.2) (3 placebo) y 2 participantes con Epsilon (B.1.429) (2 que recibieron tixagevimab y cilgavimab). Siete participantes adicionales fueron infectados con B.1.375 (1 que recibió tixagevimab y cilgavimab) o el conjunto de linajes A_1 que contiene una constelación de sustituciones de proteínas de pico que incluyen D614G y P681H o Q677P (3 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 3 con placebo).

TACKLE es un ensayo clínico en fase III, aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado con placebo que estudia EVUSHELD para el tratamiento de pacientes adultos no vacunados con COVID-19. El estudio inscribió a personas que no fueron hospitalizadas para recibir tratamiento por COVID-19 y que tenían al menos 1 o más síntomas de COVID-19 que eran al menos de gravedad leve. El tratamiento se inició dentro de los 3 días posteriores a la obtención de la muestra para una infección viral positiva por SARS-CoV-2 y dentro de ≤7 días desde la aparición de los síntomas de COVID-19. Los pacientes recibieron el tratamiento estándar y 600 mg de Evusheld (300 mg de tixagevimab y 300 mg de cilgavimab) (N= 413) o placebo (N= 421), administrados en dos inyecciones intramusculares separadas. Los participantes fueron estratificados por tiempo desde la aparición de los síntomas (≤5 días versus >5 días) y riesgo de progresión a COVID-19 grave (alto riesgo versus bajo riesgo).

Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento y placebo. Al inicio, la edad promedio era 46 años (con el 13% de los sujetos de 65 años o más), el 50% de los sujetos eran mujeres, el 62% eran blancos, el 5,6% eran asiáticos, el 4,0% eran negros y el 52% eran hispanos/ Latino. Se consideró que la mayoría de los participantes (90 %) tenían un mayor riesgo de progresar por COVID-19 grave, definido como personas de 65 años o más en el momento de la asignación al azar o personas de < 65 años que tenían al menos una afección médica u otro factor que los colocara en mayor riesgo de progresión a COVID-19 grave. Las comorbilidades de alto riesgo incluyeron: obesidad (IMC ≥ 30) (43%), tabaquismo (actual o anterior) (40%), hipertensión (28%), enfermedad pulmonar crónica o asma de moderada a grave (12%), diabetes ( 12%), enfermedad cardiovascular (incluidos antecedentes de accidente cerebrovascular) (9%), estado inmunocomprometido (por trasplante de órgano sólido, trasplante de sangre o médula ósea, deficiencias inmunitarias, VIH, uso de corticosteroides o uso de otros medicamentos inmunosupresores) (5% ), cáncer (4%), enfermedad renal crónica (2%), enfermedad hepática crónica (2%) o anemia falciforme (0%).

Al inicio del estudio, el 88 % de los pacientes tenía la escala de progresión clínica de la OMS de 2 y el 12 % tenía la escala de progresión clínica de la OMS de 3 COVID-19; la duración media de los síntomas antes del tratamiento fue de 5 días.

El criterio de valoración principal de eficacia fue una combinación de COVID-19 grave o muerte por cualquier causa antes del día 29, en sujetos que recibieron tratamiento dentro de los 7 días posteriores al inicio de los síntomas y no fueron hospitalizados (excepto con fines de aislamiento) al inicio del estudio. La COVID-19 grave se definió como caracterizada por neumonía (fiebre, tos, taquipnea o disnea e infiltrados pulmonares observados en una radiografía de tórax o una tomografía computarizada de pulmón) o hipoxemia (SpO2 <90 % en el aire ambiente y/o enfermedades respiratorias graves). angustia) y una puntuación en la Escala de Progresión Clínica de la OMS de 5 o más. Los eventos de criterio de valoración principal ocurrieron en 18/407 (4,4 %) de los pacientes tratados con EVUSHELD en comparación con 37/415 (8,9 %) de los pacientes asignados al azar a placebo, lo que demuestra una estadísticamente significativa (p = 0,010) del 50 % (IC del 95 %: 15, 71). ) reducción de COVID-19 grave o muerte por cualquier causa en comparación con placebo (Figura 2). La eficacia fue en general consistente entre los subgrupos predefinidos.

IC = Intervalo de confianza, mFAS= Conjunto de análisis completo modificado, FAS= Conjunto de análisis completo.

*300 mg de tixagevimab y 300 mg de cilgavimab

** Participantes que experimentan la muerte sin COVID-19 grave documentado.

***Resultados de una prueba de CMH estratificada por tiempo desde la aparición de los síntomas (≤ 5 frente a > 5 días) y riesgo de progresión a COVID-19 grave (alto frente a bajo).

Los datos de respuesta faltantes no se imputaron.

Los pacientes tratados tempranamente en el curso de su enfermedad parecieron obtener mayores beneficios del tratamiento. La reducción del riesgo relativo de COVID-19 grave o muerte por cualquier causa en pacientes en el mFAS que recibieron tratamiento ≤ 5 días desde el inicio de los síntomas (conjunto de análisis de intervención temprana) fue del 67 % (IC del 95 %: 31, 84; p = 0,002). con 9/235 (3,6%) eventos en el grupo de EVUSHELD y 27/251 (11%) eventos en el grupo de placebo. En pacientes que recibieron tratamiento ≤ 3 días desde el inicio de los síntomas (análisis de subgrupos preespecificados), la reducción del riesgo relativo fue del 88 % (IC del 95 %: 9,4, 98) con 1/90 (1,1 %) eventos en el grupo de EVUSHELD y 8/84 (9,5%) eventos en el grupo de placebo.

La Figura 2 (gráfico de Kaplan Meier de incidencia acumulada de COVID-19 grave o muerte) y la Figura 3 Cambio medio desde el inicio a lo largo del tiempo) solo se pueden ver en la versión PDF del Resumen de características del producto.

En TACKLE, los datos de secuenciación de las visitas iniciales estaban disponibles para 834 participantes (413 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 421 placebo). Con una fracción alélica ≥25%, la proporción de participantes infectados con variantes preocupantes o de interés se equilibró entre el grupo de tratamiento, incluidos los participantes con Alfa (139 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 119 con placebo), Beta (0 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 1 placebo), Gamma (37 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 46 placebo), Delta (33 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 33 placebo), Lambda (11 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 9 placebo) y Mu (0 que recibieron recibieron tixagevimab y cilgavimab y 2 placebo).

No existen datos clínicos sobre el uso de Evusheld contra la variante Omicron.

La autoridad otorgante ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Evusheld en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la profilaxis de la COVID-19 (ver sección 4.2).

Este medicamento ha sido autorizado según el sistema denominado de "aprobación condicional". Esto significa que se esperan más pruebas sobre este medicamento. Se revisará nueva información sobre este medicamento al menos cada año y este RCP se actualizará según sea necesario.

La farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab es comparable, lineal y proporcional a la dosis entre 300 mg y 3000 mg después de una administración intravenosa única y entre 300 y 600 mg después de una administración IM única.

Después de una dosis única de 300 mg IM (150 mg de cada anticuerpo) en voluntarios sanos, la concentración máxima (Cmax) media (% CV) fue de 16,5 (35,6%) y 15,3 (38,5%) µg/ml para tixagevimab y cilgavimab respectivamente, que fue alcanzado con una mediana de Tmax de 14 días. La biodisponibilidad absoluta estimada después de una dosis única de 150 mg IM fue del 68,5 % para tixagevimab y del 65,8 % para cilgavimab.

En los participantes del estudio PROVENT, según el modelo farmacocinético poblacional, la concentración máxima (Cmax) media (% CV) fue de 13,1 (24,6 %) y 11,7 (55,8 %) µg/ml para tixagevimab y cilgavimab respectivamente, que se alcanzó con una mediana Tmáx de 20 días. La biodisponibilidad absoluta estimada en esta población después de una dosis única de 150 mg IM fue del 62 % para tixagevimab y del 59 % para cilgavimab.

Según los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos, se estima que el tiempo para alcanzar la concentración sérica protectora mínima para la variante original y Delta (2,2 µg/ml) es de 6 horas para un sujeto típico después de la administración IM de 300 mg en la región de los glúteos.

Después de una dosis única de 600 mg IM (300 mg de cada anticuerpo) en participantes con COVID-19 en TACKLE, la Cmax media (% CV) fue de 21,9 (61,7 %) y 20,3 (63,6 %) µg/ml para tixagevimab y cilgavimab respectivamente. , que se alcanzaron con una mediana de Tmax de 15 días

El volumen central de distribución medio fue de 2,72 litros para tixagevimab y de 2,48 litros para cilgavimab. El volumen de distribución periférico fue de 2,64 litros para tixagevimab y de 2,57 litros para cilgavimab.

Se espera que tixagevimab y cilgavimab se degraden en pequeños péptidos y aminoácidos componentes mediante vías catabólicas de la misma manera que los anticuerpos IgG endógenos.

El aclaramiento (CL) fue de 0,041 l/día para tixagevimab y 0,041 l/día para cilgavimab con una variabilidad entre sujetos del 21 % y el 29 % respectivamente. La mediana de la vida media de eliminación terminal estimada en la población fue de 89 días para tixagevimab y de 84 días para cilgavimab.

En PROVENT, después de una dosis única de 300 mg IM de Evusheld (tixagevimab más cilgavimab), la concentración sérica media fue de 26,7 µg/mL (DE: 11,2) el día 29. Según el modelo farmacocinético poblacional y la fuerte correlación entre las concentraciones séricas y los niveles neutralizantes título de anticuerpos a lo largo del tiempo para la variante original y Delta, se estima que la duración de la protección después de la administración profiláctica de una dosis única de 300 mg de Evusheld es de al menos 6 meses.

En TACKLE, después de una dosis única de 600 mg IM de Evusheld (tixagevimab más cilgavimab), la concentración sérica media geométrica fue de 42,2 μg/ml el día 29. Basado en la FC poblacional que modela las concentraciones mínimas en suero 9 meses después de una dosis intramuscular única de 600 mg Se espera que la dosis de Evusheld sea igual a las concentraciones séricas el día 183 después de una dosis única de 300 mg de Evusheld. La infección por COVID-19 no afectó la eliminación de tixagevimab y cilgavimab.

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab.

Tixagevimab y cilgavimab no se eliminan intactos en la orina, ya que los anticuerpos monoclonales con peso molecular >69 kDa no se eliminan renalmente, por lo que no se espera que la insuficiencia renal afecte significativamente la exposición de tixagevimab y cilgavimab. De manera similar, no se espera que la diálisis afecte la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab.

Según el análisis farmacocinético poblacional, no hay diferencias en el aclaramiento de tixagevimab y cilgavimab en pacientes con insuficiencia renal leve (N= 978) o moderada (N= 174) en comparación con pacientes con función renal normal. En el modelo farmacocinético poblacional no hubo suficientes participantes con insuficiencia renal grave (N = 21) para sacar conclusiones.

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab. Se desconoce el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab.

Se espera que tixagevimab y cilgavimab sean catabolizados en múltiples tejidos mediante degradación proteolítica en aminoácidos y reciclaje en otras proteínas, por lo que no se espera que la insuficiencia hepática afecte la exposición de tixagevimab y cilgavimab.

De los 2560 participantes en el análisis farmacocinético combinado, el 21 % (N = 534) tenían 65 años o más y el 4,2 % (N = 107) tenían 75 años o más. No existe una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab en sujetos geriátricos (≥65 años) en comparación con individuos más jóvenes. Hay datos limitados sobre la autorización farmacocinética disponibles para personas mayores de 85 años. No se pueden hacer recomendaciones para ajustar la dosis en este momento.

No se ha evaluado la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab en individuos <18 años.

Según un análisis farmacocinético poblacional, el sexo, la edad, el IMC (rango 21-41), el peso (rango 36-177 kg), la raza, el origen étnico, la enfermedad cardiovascular, la diabetes y el compromiso inmunológico no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab.

Tixagevimab y cilgavimab no se excretan por vía renal ni se metabolizan mediante las enzimas del citocromo P450; por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones con medicamentos concomitantes que se excretan por vía renal o que sean sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Según el modelo farmacocinético, la vacunación después de la administración de Evusheld no tiene ningún impacto clínicamente relevante en la eliminación de Evusheld.

Los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de unión a tejidos y un estudio de toxicidad de dosis única en monos cynomolgus, incluida la evaluación de la seguridad farmacológica y la tolerancia local.

En un estudio de toxicología de dosis única en monos cynomolgus, Evusheld se administró mediante infusión intravenosa de 600 mg/kg (combinación de 300 mg/kg de tixagevimab y 300 mg/kg de cilgavimab) o una inyección IM de 150 mg/kg (75 mg /kg de cada anticuerpo) no tuvo efectos adversos.

No se han realizado estudios no clínicos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con tixagevimab y cilgavimab de acuerdo con las pautas regulatorias internacionales para un anticuerpo dirigido a un virus.

En estudios de reactividad cruzada de tejidos utilizando tejidos fetales humanos no se detectó unión.

histidina

Monohidrato de clorhidrato de histidina

sacarosa

Polisorbato 80

Agua para inyecciones

A falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

18 meses

Las soluciones inyectables no contienen conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no excederán las 4 horas a 2 a 8 ºC o temperatura ambiente (hasta 25 ºC).

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar.

No sacudir.

Para las condiciones de conservación después de la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

1,5 ml de solución inyectable en un vial de vidrio transparente Tipo I cerrado con un tapón elastomérico de clorobutilo sellado con una tapa abatible de aluminio de color gris oscuro.

1,5 ml de solución inyectable en un vial de vidrio transparente Tipo I cerrado con un tapón elastomérico de clorobutilo sellado con una tapa abatible de aluminio blanco.

Tamaño del envase: cada caja de Evusheld contiene 1 vial de tixagevimab y 1 vial de cilgavimab.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

AstraZeneca UK Limited600 Capacidad VerdeLutonLU1 3LUReino Unido

PLGB 17901/0360

Fecha de la primera autorización: 17 de marzo de 2022

15 noviembre 2022

Ref: PX 2_0

Factor de reducción de susceptibilidadLinaje Pango con sustituciones de proteínas de picoSustituciones características de RBD probadasPacientes no hospitalizados que recibieron dosis ≤ 7 días desde el inicio de los síntomas (mFAS)Todos los participantes aleatorizados, incluidos pacientes hospitalizados y no hospitalizados (FAS)