Incidencia de aumento severo de la presión intraocular después de la inyección intravítrea de aflibercept con jeringas precargadas

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 18136 (2022) Citar este artículo

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Nuestro objetivo fue analizar los cambios de la presión intraocular (PIO) tras diferentes procedimientos de inyección intravítrea (IVI) con o sin jeringas precargadas (PFS) y elaborar sus posibles causas. Estudio clínico y valoración de laboratorio. 173 ojos de 141 pacientes. La PIO se midió prospectivamente antes y después de la operación en tres grupos de pacientes que recibieron IVI con ranibizumab (RP), aflibercept PFS (AP) o viales de aflibercept (AV). El volumen de vaciado AP (EV) se evaluó utilizando 40 viales de aflibercept PFS: el émbolo se alineó con precisión (volumen normal, NV) o justo debajo de la línea de indicación (volumen alto, HV) y el fármaco se expulsó con (wP) o sin fuerza. presión (nP). El resultado primario fue la PIO postratamiento con el tipo de IVI y la PIO previa al tratamiento como factores fijos. El resultado secundario fue la identificación de posibles factores de confusión (edad, sexo, patología, presencia de pseudofaquia, error esférico y número de inyecciones) y PIO > 30 mmHg después del tratamiento. Se observó un aumento de la PIO por encima de 30 mmHg en 8/38 (22%), 16/51 (31%) y 35/86 (41%) casos en los grupos RP, AV y AP, respectivamente (p = 0,129). La PIO previa al tratamiento fue la única variable predictiva del aumento de la PIO (p <0,001). Los valores de EV en los grupos NVnP, NVwP, HVnP y HVwP fueron 56,06 ± 10,32, 70,69 ± 4,56, 74,22 ± 7,41 y 81,63 ± 3,67 µl, respectivamente (p < 0,001). Observamos una incidencia marcada, aunque no significativamente mayor, de elevaciones de la PIO con el aflibercept PFS. Una posible razón puede ser la propensión a errores al administrar el volumen correcto con el AP. Se debe tener precaución al utilizar aflibercept PFS para evitar posibles daños al nervio óptico en casos con una marcada elevación de la PIO.

La llegada de las terapias de inyección intravítrea del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (IVI) ha revolucionado nuestra comprensión y los resultados del tratamiento de las enfermedades maculares. Hoy en día, las jeringas precargadas (PFS) están disponibles y han encontrado un uso generalizado en la práctica clínica. Ranibizumab y aflibercept están disponibles en Europa como PFS desde su aprobación en marzo de 2013 y abril de 2020, respectivamente.

Se supone que los IVI con PFS reducen el tiempo del procedimiento y mejoran la seguridad del paciente debido a un menor riesgo de endoftalmitis1,2. Se sospecha que el aumento posoperatorio de la presión intraocular (PIO) provoca cambios glaucomatosos3 y hubo informes informales de que la PIO puede aumentar considerablemente después de las inyecciones de aflibercept PFS.

En junio de 2020, tras la introducción del nuevo aflibercept PFS en nuestra clínica, observamos una incidencia inusual de picos graves en la presión intraocular (PIO), que provocaron una pérdida visual transitoria a corto plazo en cinco ojos de cinco pacientes que fueron reportados a Swissmedic. , la agencia suiza de productos terapéuticos. Cuatro de los cinco pacientes tenían retinopatía diabética con edema macular y uno tenía degeneración macular húmeda relacionada con la edad. Todos los ojos ya habían sido tratados previamente con viales intravítreos de aflibercept sin complicaciones. Dos de los cinco ojos tuvieron que someterse a una paracentesis.

El volumen exacto de vaciado de los PFS se evaluó anteriormente y se describen diferencias notables4,5,6. Nuestra hipótesis fue que el fármaco en sí, el diseño de la nueva PFS y/o la técnica de inyección pueden dar como resultado volúmenes de inyección inexactos.

Por lo tanto, nuestro objetivo fue (1) analizar los cambios de PIO después de los procedimientos IVI utilizando PFS y viales y (2) evaluar los volúmenes de eyección (EV) de aflibercept PFS dependiendo de la técnica de inyección.

Evaluamos los datos de PIO en pacientes consecutivos que recibieron IVI con ranibizumab PFS, aflibercept PFS o con un vial de aflibercept (grupos RP, AP y AV, respectivamente) entre el 1 de julio y el 28 de agosto de 2020. Se realizaron las inyecciones (los tres tipos). por 8 médicos que han estado realizando al menos 100 inyecciones por mes. La mayoría de los pacientes ya habían sido tratados con IVI; sin embargo, 11 pacientes recibieron su primera inyección (seis ojos recibieron RP, dos AV y tres AP). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para la inyección y la recopilación de datos; los análisis se llevaron a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Se ha obtenido la aprobación ética del comité de ética local (Junta Cantonal de Ética de Zúrich; BASEC-No. 2020-02309). Las inyecciones se realizaron según las exigencias de la normativa suiza en nuestra clínica ambulatoria de retina. Durante las inyecciones, se siguieron los procedimientos establecidos por nuestros procedimientos operativos estándar (SOP) y los de las etiquetas de los fabricantes de las inyecciones (con respecto a la preparación precisa del PFS), sin embargo, se utilizó una microaguja MESORAM® 33G (CMTS Dipl. Ing. Paul Wehrenpfennig, Munich, Alemania) en lugar de la aguja 30G recomendada para administrar el fármaco. Nuestro protocolo de rutina previo al procedimiento incluye la administración de una gota de nepafenaco (Nevanac® 1 mg/ml), una gota de clorhidrato de tetrizolina (Visine®), una gota de apraclonidina (Iopidine® 1%) y tres gotas de oxibuprocaína (0,4 %). La última gota que debe tocar el ojo antes de la inyección es la solución de povidona yodada al 10% (o polihexanida al 0,04% como alternativa).

La PIO se midió de forma rutinaria antes y después de la operación utilizando un tonómetro sin contacto NIDEK® NT-530. La PIO postoperatoria se midió dentro de los tres minutos posteriores a la inyección. En caso de una PIO > 30 mmHg, la medición se repitió después de 15 min. Como procedimiento estándar en nuestra clínica, se revisó la visión del movimiento de la mano de los pacientes inmediatamente después de la inyección. También se registraron las características clínicas de los pacientes, incluida la patología ocular, es decir, degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), edema macular diabético (EMD), oclusión de la vena retiniana (OVR), glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) y síndrome de pseudoexfoliación (PEX). ) y otros parámetros de confusión: edad, sexo, pseudofaquia, hipermetropía, miopía (en caso de pseudofaquia sólo se consideró el error refractivo preoperatorio), número de inyecciones y PIO preoperatoria. Los datos de PIO posoperatoria en los grupos RP, AP y AV se estratificaron como normales (por debajo de 30 mmHg) y elevadas (por encima de 30 mmHg). Este límite se eligió de acuerdo con nuestras pautas de atención primaria para indicar una presión elevada que puede necesitar una observación estrecha o un tratamiento a corto plazo.

Para evaluar la cantidad exacta de líquido inyectada por el aflibercept PFS, se evaluó la cantidad del volumen de eyección (EV) utilizando 40 aflibercept PFS originales proporcionados por el fabricante (Bayer AG, Zurich, Suiza). Medimos el EV en cuatro grupos diferentes con 10 inyecciones en cada grupo: en los dos primeros grupos, el émbolo se colocó exactamente en la línea de indicación (Volumen normal, NV) y el líquido se expulsó sin (nP) o con presión forzada. (wP) al final del vaciado de la jeringa (NVnP y NVwP, respectivamente). En dos grupos más, el émbolo se colocó justo debajo de la línea con el émbolo en la punta (alto volumen, HV) y se expulsó sin o con presión forzada (HVnP y HVwP, respectivamente) sobre una placa de Petri. (Fig. 1) Dos médicos experimentados (VLSD y GMS) que realizaron más de 100 inyecciones intravítreas de aflibercept por mes realizaron los experimentos con 5-5 inyecciones en cada grupo en un laboratorio de farmacia bajo condiciones controladas de temperatura y humedad. Para las mediciones de EV (calculado con una densidad de 1,034 mg/ml para aflibercept a partir de la masa inyectada en la placa de Petri) se utilizó una báscula de laboratorio de precisión (AX105 DeltaRange®, Mettler Toledo, Ohio)6.

Técnica de inyección con la jeringa precargada de aflibercept (PFS). (A) Instrucciones para presionar la varilla del émbolo para alinear la base cilíndrica del borde de la cúpula del émbolo con la línea de dosificación negra en el PFS. (B) y (C) Alineación correcta del vástago del émbolo. (D) Alineación incorrecta con la base cilíndrica ligeramente debajo de la línea de dosificación. En la rutina diaria, es posible que no siempre se logre una alineación perfecta (las imágenes A y B están tomadas de las instrucciones del fabricante: Eylea SmPC, © Bayer (Suiza) AG).

Las características clínicas entre los tres grupos se probaron con pruebas de Kruskal-Wallis con la prueba post-hoc de Dunn corregida por Holm para variables numéricas y la prueba exacta de Fisher con pruebas exactas de Fisher por pares corregidas por Holm para variables categóricas. Se calculó la r de Pearson para evaluar la correlación entre la PIO preoperatoria y posoperatoria. Se realizó un ANOVA unidireccional para probar las diferencias de PIO antes y después del tratamiento entre los tipos de IVI. Debido a que los datos de presión intraocular (PIO) estaban parcialmente agrupados y, por lo tanto, las observaciones dentro de los pacientes estaban correlacionadas, se ejecutó un modelo de intercepción aleatoria con el tipo de IVI y la PIO previa al tratamiento como factores fijos y la PIO posterior al tratamiento como resultado. Se ejecutó un segundo modelo que incluía otros factores posiblemente de confusión (edad, sexo, patología, presencia de pseudofaquia, error esférico y número de inyecciones). Los supuestos de varianza constante, normalidad y concordancia entre los valores ajustados y observados se verificaron con gráficos de diagnóstico. Se realizó un segundo análisis con un resultado binario, es decir, PIO > 30 mmHg después del tratamiento. Se realizaron una prueba de chi-cuadrado y una regresión logística de efectos mixtos para probar el efecto del tipo de IVI sobre la PIO > 30 mmHg. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p de 0,05.

El volumen de las cuatro técnicas de inyección diferentes se comparó con un ANOVA de Welch ya que las varianzas no eran iguales. La normalidad se comprobó con un gráfico QQ y una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. También se realizaron comparaciones por pares utilizando pruebas t con desviación estándar no agrupada y ajuste del valor p de Holm. Se realizó un análisis ROC para evaluar el mejor punto de corte de la PIO preoperatoria para un aumento de la PIO posoperatoria superior a 30 mmHg. Se calculó el índice de Youden con su correspondiente sensibilidad y especificidad.

Todos los análisis se realizaron en el lenguaje de programación R (versión 3.6.2) (R Core Team, 2019). El paquete “nlme” se usó para calcular el modelo lineal mixto, el paquete “lme4” se usó para calcular la regresión logística de efectos mixtos, el paquete “tableone” se usó para calcular las estadísticas descriptivas y comparar los grupos con la suma de rangos de Wilcoxon. pruebas o pruebas exactas de Fisher, y se utilizó el paquete “ggplot2” para dibujar las figuras. Para el análisis de la curva ROC se utilizó el paquete “pROC”.

Incluimos 173 ojos tratados consecutivamente de 141 pacientes en nuestro estudio sometidos a IVI en nuestra clínica ambulatoria de retina. Las características clínicas básicas de los tres grupos se muestran en la Tabla 1.

Las comparaciones post hoc por pares indicaron que la edad era significativamente mayor en el grupo RP que en el grupo AP (p <0,001). El número de inyecciones fue significativamente mayor en los grupos AP versus AV y RP versus AP (p = 0,013 y p = 0,010, respectivamente). Todas las demás comparaciones post hoc no fueron significativas.

Se observó un aumento de la PIO a > 30 mmHg en el 40,7 % en el grupo AP versus el 31,4 % en el grupo AV y el 22,2 % en el grupo RP, respectivamente. Una prueba simple de chi-cuadrado arrojó un valor de p = 0,129. Una regresión logística de efectos mixtos mostró un resultado similar. La comparación de un modelo con PIO preoperatoria y el grupo “con presión forzada” y “sin presión forzada” como efectos fijos indicó que el modelo “con presión” no fue significativamente mejor (p = 0,140). La comparación de AV y RP con AP arrojó valores de p de 0,440 y 0,060, respectivamente.

La Figura 2 muestra las diferencias de PIO medidas postoperatoriamente para tres tipos de IVI. La diferencia media de PIO fue de 14,23, 12,59 y 11,89 mmHg para AP, AV y RP, respectivamente. La tabla 2 incluye los valores de PIO pre y postoperatoria en los tres grupos. Las Figuras 3 y 4 muestran la correlación entre la PIO antes y después del tratamiento. En todos los casos con PIO, el aumento de la presión se normaliza a valores casi preoperatorios en la medición de 15 minutos mediante terapia conservadora local; En dos casos fue necesaria la paracentesis.

Diagrama de caja de la diferencia de presión intraocular entre la presión intraocular inicial (preinyección) y la presión intraocular inmediata (dentro de los 3 minutos) posterior a la inyección por tipo de inyección intravítrea. La línea en el cuadro representa la mediana, las bisagras inferior y superior corresponden al primer y tercer cuartil. IOP_Diff Diferencias de presión intraocular, jeringas precargadas PFS.

Diagrama de dispersión de la presión intraocular (PIO) antes y después del tratamiento. La correlación de Pearson se muestra en la esquina superior izquierda. Presión intraocular post PIO después de la inyección, Presión intraocular pre PIO antes de la inyección.

Diagrama de dispersión de las presiones intraoculares (PIO) antes y después del tratamiento, estratificado por tipo de inyección intravítrea (IVI). Las respectivas correlaciones de Pearson fueron R = 0,55 (p = 0,001), R = 0,37 (p = 0,008) y R = 0,45 (p = 0,006) en los grupos de aflibercept PFS, aflibercept vial y ranibizumab PFS, respectivamente. Abreviaturas: PIO post presión intraocular después de la inyección, PIO pre presión intraocular antes de la inyección, jeringas precargadas PFS.

El modelo de intercepción aleatoria indicó que la PIO previa al tratamiento tuvo un gran efecto sobre la PIO posterior al tratamiento, pero ese tipo de IVI no afecta en gran medida la PIO posterior al tratamiento. Esta conclusión no se modificó al incluir otros factores posiblemente de confusión (Tablas 3 y 4).

Las curvas ROC para la PIO arrojaron valores de corte de 13,5, 11,5 y 11,5 mmHg para los grupos EP, EV y RP con una sensibilidad/especificidad del 61/83%, 31/94% y 29/100%, respectivamente (Fig. .5).

Curva ROC e índice de Youden para la presión intraocular (PIO) previa al tratamiento y el resultado de aumento de la presión > 30 mmHg, de izquierda a derecha para las jeringas precargadas (PFS) de aflibercept, los viales de aflibercept y las PFS de ranibizumab.

El ANOVA de Welch mostró que los volúmenes eran significativamente diferentes entre las técnicas de inyección (p <0,001) (Fig. 6). Las pruebas post hoc por pares indicaron que sólo los volúmenes de NVwP y HVnP no diferían significativamente entre sí.

Boxplot de la distribución de volúmenes en los diferentes grupos de técnicas de inyección. La línea en el cuadro representa la mediana, las bisagras inferior y superior corresponden al primer y tercer cuartil. Los cuatro grupos diferentes son Volumen Normal sin Presión forzada (NVnP) o con Presión forzada (NVwP) al final del vaciado de la jeringa y Volumen Alto sin o con Presión forzada (grupos HVnP y HVwP). Los valores de p debajo de las líneas azules indican las comparaciones por pares utilizando pruebas t con desviaciones estándar (DE) no agrupadas. Tenga en cuenta que las DE son mayores dentro de los grupos en los que no se utilizó presión forzada al final del vaciado de la jeringa, lo que indica una mayor variabilidad de los volúmenes de eyección.

Las inyecciones intravítreas se utilizan ampliamente en oftalmología para administrar fármacos que actúan directamente sobre la retina. El número de IVI aumenta constantemente en todo el mundo, en parte debido a los cambios demográficos y a las mejores herramientas de diagnóstico disponibles. Sin embargo, la seguridad es un tema importante al considerar estas terapias, como la endoftalmitis infecciosa o el aumento de la PIO posoperatoria.

Anteriormente observamos una incidencia significativamente mayor de elevaciones moderadas y graves de la PIO después de IVI con aflibercept PFS, respaldada por la comunicación verbal con otros centros en toda Suiza, lo cual pudimos verificar en nuestro estudio. Mientras tanto, el 12 de marzo de 2021, la EMA emitió una advertencia sobre el mayor riesgo de aumento de la presión intraocular después de Eylea® PFS y concluyó que “esto puede deberse a una manipulación incorrecta de las jeringas precargadas de Eylea”7. La EMA recordó a los profesionales sanitarios que utilizan jeringas precargadas de Eylea “cómo manipular correctamente las jeringas precargadas y las medidas adecuadas para mitigar este riesgo”7.

En un informe reciente, Karatsai et al. analizaron una serie de 748 pacientes consecutivos inyectados con aflibercept PFS y compararon sus datos de PIO con 565 pacientes que fueron tratados con aflibercept del vial8. Descubrieron que una elevación de la PIO de 20 mm Hg ocurría significativamente con más frecuencia en el grupo de PFS (n = 13) que en el grupo de vial (n = 3)8. No pudieron identificar ningún motivo para la elevada elevación de la PIO.

En nuestro estudio se observó un aumento marcado, aunque no significativo, de la incidencia de elevaciones de la PIO por encima de 30 mmHg después de IVI con aflibercept PFS. La técnica de inyección es un procedimiento estandarizado y no pudimos identificar ningún otro factor de confusión que pudiera conducir a elevaciones de la PIO después de las inyecciones intravítreas que la PIO preoperatoria. Curiosamente, hubo notablemente más pacientes con OVR en el grupo AP (14%, 8% y 3% en los grupos AP, AV y RP, respectivamente), con un mayor número de inyecciones previas en los grupos AP y AV (una media de 18,5 y 21 frente a 10 inyecciones en los grupos AP, AV y RP, respectivamente). Se puede inferir que el número acumulado de inyecciones administradas y la PIO elevada preoperatoria en un ojo determinado puede estar relacionada con el riesgo de elevación de la PIO. Esto está en línea con hallazgos previos sobre los factores de riesgo de elevaciones sostenidas de la PIO después de inyecciones de anti-VEGF con sospecha de cambios en la facilidad de salida9,10.

Una posible razón para nuestra observación inicial de un aumento de presión con Aflibercept PFS podría haber sido la propensión a errores al administrar el volumen correcto con el AP. Para evaluar esto, medimos los volúmenes de eyección de 40 PFS de aflibercept usando cuatro configuraciones diferentes, dependiendo de la posición del marcador y la fuerza de eyección utilizada. De hecho, podríamos demostrar que tanto la aplicación de una configuración incorrecta del émbolo como una inyección forzada podrían conducir a un aumento de volúmenes, alcanzando la combinación de ambos casi el doble del volumen aplicado. Esto subraya la importancia del manejo correcto del aflibercept PFS.

Una razón para nuestras observaciones podría ser el mayor diámetro de la jeringa AP, y un informe reciente de Hinkle y Hsu respalda esta hipótesis6. Compararon los volúmenes de inyección en relación con diferentes posiciones del émbolo en ranibizumab y aflibercept PFS y concluyeron que pequeñas variaciones en la configuración del émbolo tienen impactos significativos en el volumen inyectado, especialmente con aflibercept PFS6. Otro estudio reciente de Gallagher et al. evaluaron un menor volumen expresado con una jeringa de 1 ml frente al aflibercept PFS11. En apoyo de esto, Pallikaris et al. demostraron que existía una relación lineal entre el volumen inyectado y el aumento de la PIO12. En otro informe reciente de Guest et al. los volúmenes de inyección de 12 médicos con aflibercept PFS que utilizaron posiciones incorrectas del émbolo fueron un 71 % más altos en comparación con la jeringa BD Luer-Lok de 1 ml; esta última también mostró una desviación de volumen promedio significativamente menor13. De hecho, nuestros resultados apuntan hacia la importancia de la técnica de inyección correcta con aflibercept PFS para proporcionar la cantidad correcta de medicamento administrado por vía intravítrea asegurándose de que aflibercept PFS tenga su émbolo correctamente alineado en la marca preimpresa y que no se ejerza presión fuerte sobre la jeringa. ejercido.

Es digno de mención que después de haber observado una serie de picos de presión distintos con pérdida transitoria de la visión en cinco ojos que habían sido tratados con aflibercept PFS en nuestro departamento (que informamos a las autoridades suizas), nuestros médicos inyectadores fueron recapacitados en el manejo de el PFS correctamente. Este hecho podría ser una razón de la ausencia de una incidencia estadísticamente relevante de presiones postoperatorias elevadas a partir de entonces. Además, estos sucesos podrían haber dado lugar a un cierto sesgo entre los oftalmólogos que inyectan para evitar que la visión amenace con elevaciones de la PIO después de las inyecciones intravítreas.

Un trabajo previo de Loewenstein et al. ha demostrado que el volumen de IVI administrado utilizando tres jeringas diferentes varió considerablemente: un 84 % de las inyecciones fueron mayores y un 16 % menores que el volumen previsto de 0,05 ml4. Un estudio anterior de Moisseiev et al. afirmó que el uso de un émbolo con poco espacio muerto aumentaba la precisión, mientras que el uso de una jeringa de menor tamaño (0,5 ml) daba como resultado una mayor precisión en comparación con la jeringa de tuberculina de 1 ml, muy extendida, cuando se administra una dosis de 0,05 ml5. Ambos estudios sugirieron el uso de PFS para anti-VEGF para lograr una mayor precisión.

Sin embargo, hay que señalar que, según un estudio de You et al.14, volúmenes de hasta 100 µl, por ejemplo en el caso de altas dosis intravítreas de aflibercept, pueden tolerarse bien sin un aumento sostenido de la PIO. Por lo tanto, nuestros resultados no pudieron explicar claramente nuestras observaciones clínicas. Sin embargo, en el estudio antes mencionado el número medio de inyecciones fue relativamente bajo (7,9), lo que no refleja el número acumulado de inyecciones como factor de riesgo como mencionamos anteriormente. Un ensayo clínico en curso con 1016 participantes que investiga la seguridad de dosis altas (100 µl) de aflibercept en pacientes con DMAE podría proporcionar resultados más confiables (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04423718). Además, si bien las inyecciones en dosis altas pueden tolerarse bien, causan al menos un aumento transitorio de la PIO.

Si observamos los diferentes diseños de PFS (aflibercept versus ranibizumab), especialmente sus diferentes diámetros, creemos que aún debe desarrollarse el tipo ideal de jeringa.

El fabricante recomienda el uso de una aguja de calibre 30 para inyección. De acuerdo con nuestros procedimientos operativos estándar, hemos utilizado una aguja de calibre 33 para todos los IVI durante años, sin ninguna señal de seguridad. Según la literatura, las agujas más pequeñas se asocian con un menor reflujo vítreo y, por lo tanto, pueden provocar una PIO postoperatoria más alta15. Aun así, como utilizamos el mismo tamaño de aguja para cada tipo de administración de anti-VEGF, no creemos que esto haya tenido un gran impacto en nuestros resultados.

El aumento posoperatorio de la PIO suele ser un efecto breve con normalización espontánea de la PIO y se considera un efecto secundario común de anti-VEGF IVI con una incidencia informada de un tercio hasta el 89 % de las inyecciones. Sin embargo, alrededor del 11% de los sujetos parecen desarrollar elevaciones sostenidas de la PIO que necesitan tratamiento antihipertensivo ocular16,17,18,19,20,21,22,23. En particular, el riesgo de aumentos sostenidos de presión parece ser mayor en ojos con riesgo de glaucoma (ya sea con hipertensión ocular, predisposición a neuropatía isquémica anterior u OVR) y en caso de numerosos tratamientos24,25,26. Se ha postulado que varios mecanismos patogénicos contribuyen al aumento de presión después de inyecciones intravítreas de anti-VEGF, como el bloqueo mecánico de la red trabecular o reacciones inflamatorias27,28,29,30,31. Un estudio reciente que utilizó angiografía por tomografía de coherencia óptica ha demostrado una pérdida capilar progresiva tanto en la cabeza del nervio óptico como en la mácula durante el tratamiento anti-VEGF de 12 meses, lo que sugiere el papel de la terapia IVI en la progresión del glaucoma32. El índice de Youden calculado a partir de nuestros datos muestra valores de PIO sorprendentemente bajos como umbral para una mayor incidencia de aumento de PIO posoperatoria > 30 mmHg (13,5 mmHG en el grupo AP versus 11,5 mmHg para los grupos RP y AV). Esto apunta hacia la importancia potencialmente alta de mantener bajo control la PIO preoperatoria, eventualmente mediante la aplicación de terapia tópica o incluso sistémica adicional. Tal conclusión queda fuera del alcance del diseño y objetivo de nuestro estudio, pero ciertamente merecería una mayor investigación. De hecho, las directrices de la Sociedad Europea de Especialistas en Retina sugieren que el oftalmólogo que realiza la inyección siempre debe ser consciente del riesgo de picos de PIO después de cada inyección, aunque los procedimientos preoperatorios para reducir la presión, ya sea manual o médico, siguen siendo controvertidos33.

Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones y fortalezas además de las ya mencionadas anteriormente. No planeábamos proporcionar un estudio exhaustivo sobre las posibles causas de la elevación de la PIO, pero queríamos investigar sus posibles raíces. Utilizamos herramientas simples para evaluar nuestra pregunta principal, lo que plantea ciertas limitaciones metodológicas. Además, nuestro grupo de pacientes es relativamente bajo y no homogéneo, lo que dificulta proporcionar evidencia sólida. Aún así, creemos que podríamos reproducir nuestra observación anterior y modelar el uso diario de aflibercept PFS en nuestra rutina clínica. A diferencia de los estudios basados en datos retrospectivos obtenidos de una base de datos central (como en el caso de Karatsai et al.8), recopilamos datos de forma prospectiva. La proporción de pacientes representa una estimación aproximada de nuestra práctica, lo que es la razón de la proporción desigual de sujetos en los tres grupos. Como en el momento de nuestro estudio no había tales datos disponibles, no pretendíamos realizar un análisis de poder, sino que planificamos nuestro estudio con carácter piloto. Utilizamos 30 mmHg como límite arbitrario para el aumento severo de la PIO, de manera similar a nuestra práctica clínica en nuestra clínica de urgencias que, creemos, representa mejor los entornos de la vida real de una clínica de inyección. Además, se puede considerar que, según la naturaleza de este estudio, los oftalmólogos inyectadores de nuestra clínica no estaban cegados al utilizar diferentes tipos de jeringas. Este hecho, y además el hecho de que conocían los casos previos de aumento grave de la PIO después de la SSP con aflibercept y habían sido reentrenados antes para su uso adecuado, puede haber dado lugar a un efecto de aprendizaje que explica por qué no se observaron más aumentos de presión sintomáticos. durante nuestro estudio, tras los casos iniciales que informamos a Swissmedic. Se sabe que la tonometría sin contacto proporciona mediciones imprecisas debido a una PIO elevada que podría haber influido en nuestras mediciones; sin embargo, esta influencia se distribuye uniformemente entre los tres grupos. Comparando las técnicas de inyección, sólo dos ejecutores realizaron las mediciones, lo que podría haber introducido algún sesgo. Sin embargo, creemos que con una cantidad tan pequeña de inyecciones que llevaba el producto original no habría sido práctico incluir a más médicos en las pruebas. Además, ambos ejecutores tenían experiencia y realizaban más de 100 inyecciones mensuales. Finalmente, el tiempo transcurrido para la evaluación de la PIO tras el IVI podría variar en cierta medida ya que las mediciones se realizaron fuera de la sala de inyección. De esta manera, la movilidad del paciente podría haber influido potencialmente en el tiempo hasta la medición, pero creemos que este efecto fue mínimo y se distribuyó uniformemente a lo largo de la población del estudio.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que compara los resultados de PIO aguda mediante aflibercept PFS con ambos viales de aflibercept o ranibizumab PFS, y los resultados apuntan hacia una conexión plausible entre el uso de aflibercept PFS y una mayor incidencia de aumento de la PIO. Parece poco probable que la variación significativa en el volumen de eyección de la PFS de aflibercept dependiendo de la técnica de inyección sea la razón de este aumento de la PIO, mientras que se encontró que la PIO preoperatoria estaba significativamente relacionada con el aumento de la PIO. Este hecho subraya el importante papel de mantener valores óptimos de PIO preoperatoria y justifica su medición de rutina y cualquier medida perioperatoria para reducirla. Según la recomendación de Karatsai et al., se aconseja controlar de forma rutinaria la PIO postoperatoria para proporcionar retroalimentación y así permitir el control de calidad de las inyecciones intravítreas8. Esto puede aumentar la comodidad del paciente y potencialmente reducir el daño al nervio óptico debido a los picos de PIO.

Se necesitan más estudios prospectivos con un mayor número de pacientes para dilucidar la razón exacta detrás de nuestras observaciones. Hasta entonces, de acuerdo con la recomendación de la EMA, se debe tener precaución al utilizar aflibercept PFS para prevenir picos de PIO y, por tanto, posibles daños al nervio óptico en pacientes sometidos a terapia anti-VEGF de larga duración.

El conjunto de datos utilizado durante o analizado durante el estudio actual está disponible del autor correspondiente a solicitud razonable.

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Descargar referencias

GMS (Allergan, Bayer, Novartis, Roche, Carl Zeiss Meditec C), VLSD (ninguno), SK (Novartis C), MDB (Roche C), FMH (Roche C).

Estos autores contribuyeron igualmente: Vita Louisa Sophie Dingerkus y Gabor Mark Somfai.

Fundación Werner H. Spross para el Avance de la Investigación y la Enseñanza en Oftalmología, Zurich, Suiza

Vita Louisa Sophie Dingerkus, Gabor Mark Somfai, Stephan Kinzl, Selim Ismet Orgül, Matthias Dieter Becker y Florian Moritz Heussen

Departamento de Oftalmología, Hospital Municipal de Zurich, Zurich, Suiza

Vita Louisa Sophie Dingerkus, Gabor Mark Somfai, Stephan Kinzl, Selim Ismet Orgül, Matthias Dieter Becker y Florian Moritz Heussen

Departamento de Oftalmología, Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania

Matthias Dieter Becker

Facultad de Medicina, Universidad de Zurich, Zurich, Suiza

Florian Moritz Heussen

Departamento de Oftalmología y Centro de Investigación Clínica y Garantía de Calidad, Stadtspital Zürich, Birmensdorferstrasse 497, 8063, Zurich, Suiza

Florian Moritz Heussen

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Los primeros autores VLSD y GMS han contribuido igualmente en el diseño del trabajo, el análisis e interpretación de los datos, y han redactado y revisado el trabajo. SK ha contribuido en la concepción del trabajo y lo revisó sustancialmente. SIO ha hecho contribuciones sustanciales al análisis e interpretación de datos y revisó sustancialmente el trabajo. MDB ha contribuido en la concepción del trabajo y lo revisó. FMH ha contribuido al diseño del trabajo y ha realizado contribuciones al análisis e interpretación de datos y revisó sustancialmente el trabajo. Cada autor ha aprobado la versión enviada (y cualquier versión sustancialmente modificada que implique la contribución del autor al estudio) y ha aceptado ser personalmente responsable de las contribuciones del autor y garantizar que las preguntas relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del el trabajo, incluso aquellos en los que el autor no participó personalmente, sean adecuadamente investigados, resueltos y la resolución documentada en la literatura.

Correspondencia a Florian Moritz Heussen.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Dingerkus, VLS, Somfai, GM, Kinzl, S. et al. Incidencia de aumento severo de la presión intraocular después de la inyección intravítrea de aflibercept con jeringas precargadas. Representante científico 12, 18136 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23039-6

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Recibido: 06 de julio de 2022

Aceptado: 25 de octubre de 2022

Publicado: 28 de octubre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23039-6

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