Para los pacientes de Alzheimer, una nueva era de tratamiento trae esperanza y riesgo

Jay Reinstein estaba en el pasillo del hospital, discutiendo suavemente con su padre sobre el personaje misántropo de Larry David en “Curb Your Enthusiasm”.

“No me gusta. Es mezquino”, declaró Max, de 88 años. Un Jay exasperado respondió: "¡Papá, es comedia!" La madre de Jay, Lois, de 85 años, puso los ojos en blanco cuando los dos hombres llegaron a una tregua basada en su amor mutuo por Mel Brooks.

Las bromas amistosas enmascararon el motivo desgarrador de la visita de la familia al Hospital Universitario MedStar Georgetown. No fue por los padres octogenarios de Jay; su padre todavía trabaja como contador público certificado. Fue para Jay, de 62 años y afectado por la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, que lo obligó a dejar un trabajo que amaba muchísimo y recientemente lo obligó a dejar de conducir. Está aquí para hacerse pruebas que mostrarán qué tan rápido está progresando la enfermedad.

Desde que le diagnosticaron Alzheimer hace cinco años, Jay se ha sentido desesperado, a veces con pánico, por su destino. Pero ahora ve un rayo de esperanza: un nuevo medicamento llamado Leqembi. No es una cura y no restaura los recuerdos destruidos por la fatal enfermedad neurodegenerativa. Pero el medicamento retarda modestamente la progresión de la afección, aun cuando plantea importantes problemas de seguridad y costos que están generando una intensa controversia.

La prueba a la que se somete Reinstein ese día podría ayudarle a conseguir el fármaco. “Quiero pasar más tiempo con mis cinco nietos”, dijo.

Leqembi, en un ensayo clínico, ralentizó el deterioro cognitivo en un 27 por ciento durante 18 meses en comparación con un placebo. Eso representó un retraso de cinco meses en la progresión, descartado como insignificante por algunos pero aclamado como un hito por otros para una enfermedad que ha sido en gran medida intratable. El jueves, la Administración de Alimentos y Medicamentos otorgó la aprobación total a Leqembi, la primera vez que se otorga dicha autorización a una terapia que cambia el curso de la enfermedad. Otros medicamentos para el Alzheimer tratan los síntomas y, a menudo, no muy bien. La acción de la FDA significa que Medicare, el programa federal de salud para estadounidenses mayores, cubrirá ampliamente el medicamento, según funcionarios de Medicare.

"Estoy absolutamente emocionado", dijo Allan Levey, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory en Atlanta. Leqembi y otros fármacos en desarrollo para el Alzheimer "traen esperanza a mí como especialista y a mis pacientes".

Reisa Sperling, investigadora sobre Alzheimer en el Hospital Brigham and Women's de Boston, dijo que Leqembi no es un jonrón sino "un doble sólido... algo sobre lo que construir". Y añadió: "Para mí, parece el comienzo de una nueva era".

Los escépticos señalan, sin embargo, que la eficacia del fármaco es limitada (tal vez demasiado sutil para que un paciente la note) y que el medicamento puede causar inflamación y hemorragia cerebral potencialmente peligrosas. El medicamento es caro: 26.500 dólares al año. Y Medicare está imponiendo condiciones a la cobertura, una medida que alimenta una amarga batalla entre funcionarios gubernamentales y grupos de defensa.

La serie de cuestiones desafiantes significa que la nueva era del Alzheimer surgirá planteando preguntas difíciles para los pacientes, los médicos y la sociedad.

Leqembi, una terapia intravenosa de la compañía farmacéutica Eisai en Tokio y Biogen en Cambridge, Massachusetts, pertenece a una nueva clase de medicamentos contra el Alzheimer: anticuerpos monoclonales o proteínas artificiales que reducen drásticamente la acumulación tóxica de amiloide en el cerebro. un sello distintivo de la enfermedad. Un fármaco similar de Eli Lilly, llamado donanemab, podría ser aprobado por la FDA a finales de este año o principios del próximo.

Debido a preocupaciones logísticas y de seguridad, parece probable que la mayoría de las recetas de Leqembi se manejen inicialmente en centros médicos académicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con Alzheimer. Están mejor equipados para afrontar las complejas tareas de encontrar pacientes elegibles y realizar pruebas de seguimiento. Pero incluso esos centros están luchando por establecer procedimientos de seguridad, encontrar lugares para las infusiones y contratar más especialistas, en medio de una escasez de expertos en demencia.

Como resultado, es poco probable que muchos centros médicos empiecen a utilizar Leqembi hasta mediados de otoño o más tarde. Si la demanda aumenta, los pacientes podrían enfrentar retrasos sustanciales en la obtención del medicamento.

"Todo el mundo admite que no estamos preparados en términos de capacidad para atender a muchos más pacientes y crear el ancho de banda para atraer a todos los que puedan estar interesados", dijo el neurólogo Jeffrey M. Burns de la Universidad de Kansas. "Habrá mucha gente intentando ingresar a las clínicas de la memoria y nadie está preparado".

No está nada claro si habrá un aumento inmediato de la demanda. David S. Knopman, neurólogo de Mayo Clinic en Rochester, Minnesota, dijo que cuando les dice a pacientes mayores que Leqembi requiere un viaje a un centro de infusión cada dos semanas, "es un obstáculo para la conversación". La mayoría de sus pacientes tienen entre 70 y 80 años y, a menudo, tienen otros problemas de salud. "Sus cónyuges podrían tener problemas de salud", dijo. "Puede que no les guste conducir".

Leqembi es para pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia temprana causada por el Alzheimer. Identificar a esos pacientes rápidamente, antes de que se enfermen demasiado como para beneficiarse del medicamento, será un desafío y requerirá mucho tiempo para los médicos; muchas personas con deterioro cognitivo leve no son diagnosticadas.

Para recibir el medicamento, los pacientes necesitarán evidencia de una acumulación de amiloide en el cerebro. Eso se determina mediante exploraciones PET con amiloide, que pueden costar miles de dólares y no están cubiertas por Medicare, excepto de forma limitada en ensayos clínicos, o punciones lumbares, también conocidas como punción lumbar. Los análisis de sangre están en el horizonte, pero aún no son de uso generalizado.

Una vez que los pacientes comiencen a recibir Leqembi, necesitarán varias resonancias magnéticas cerebrales para detectar efectos secundarios. La inflamación y el sangrado en el cerebro generalmente se pueden controlar de manera segura, según los médicos que han participado en ensayos clínicos de medicamentos antiamiloides. Dicen que los efectos secundarios no son peores que los de algunos medicamentos contra el cáncer.

Pero hubo tres muertes que se cree que estaban relacionadas con Leqembi en una gran parte de su estudio clave. Y algunos pacientes, incluidos aquellos que toman anticoagulantes o padecen una afección que causa hemorragias cerebrales microscópicas, podrían ser especialmente vulnerables a efectos secundarios peligrosos. Algunos expertos temen que si el medicamento no se maneja correctamente, más personas podrían resultar heridas y el medicamento en sí podría correr peligro.

Un candidato potencial para la droga en la Universidad de Kansas es Steve Grant, un profesor de historia jubilado que todavía trabaja como sustituto y asistente de entrenador de golf. Grant, de 73 años, fue diagnosticado con deterioro cognitivo leve este año y espera prolongar la etapa inicial de su enfermedad. No le preocupan los efectos secundarios.

"Sí, entiendo que [Leqembi] podría ser una solución temporal o simplemente una extensión de la normalidad, y eso me parece bien", dijo Grant, cuyo padre murió de Alzheimer a los 69 años. "Estoy listo para ayudarme a mí mismo". egoístamente, pero también para ayudar a otras personas”.

Algunos otros pacientes de Alzheimer se muestran inflexibles en cuanto a rechazar a Leqembi.

"Es necesario realizar muchas más investigaciones antes de probarlo en personas", dijo Joanna Fix, una residente de Colorado Springs de 54 años con Alzheimer de aparición temprana.

Los medicamentos para el Alzheimer han tenido una historia larga y difícil. La tacrina, también conocida por su marca Cognex, fue aprobada por la FDA en 1993, siendo el primer medicamento aprobado para el tratamiento de la enfermedad. Al igual que algunos medicamentos que siguieron, incluido Aricept, la tacrina fue diseñada para retardar la descomposición de la acetilcolina, un neurotransmisor involucrado en la memoria y el aprendizaje.

Pero el fármaco, que no cambió el curso de la enfermedad, dejó de utilizarse debido a preocupaciones sobre la toxicidad hepática.

Durante los últimos años, los científicos se han centrado cada vez más en los marcadores biológicos de la enfermedad, incluidos los grupos de amiloide y los ovillos de tau, también una característica distintiva del Alzheimer. Pero los medicamentos antiamiloide fracasaron repetidamente en los ensayos clínicos o, en el caso de un fármaco llamado Aduhelm, produjeron resultados contradictorios. Hasta Leqembi.

En enero, la FDA otorgó a Leqembi una aprobación acelerada basándose en datos que mostraban que reducía drásticamente el amiloide cerebral. La aprobación requirió un estudio más amplio que verificara que el medicamento proporciona un beneficio clínico. En junio, los expertos externos de la agencia, al revisar los resultados de un ensayo confirmatorio, acordaron unánimemente que Leqembi ayuda a los pacientes, allanando el camino para la aprobación tradicional de la FDA.

Thomas M. Wisniewski, neurólogo de NYU Langone Health, calificó a Leqembi como un gran avance para la hipótesis de la cascada de amiloide (la visión largamente debatida de que eliminar el amiloide del cerebro puede retardar el Alzheimer) “pero también para el campo en general de que las terapias son posibles. para el Alzheimer”.

Otros médicos siguen sin estar convencidos. "El fármaco fue increíblemente eficaz para eliminar el amiloide, pero sólo mínimamente eficaz para mejorar la cognición", dijo Kenneth Covinsky, geriatra de la Universidad de California en San Francisco.

Muchos expertos coinciden en que el amiloide es sólo una parte de la historia del Alzheimer y que se necesitará un cóctel de medicamentos, incluidos agentes antiinflamatorios y antitau, para combatir eficazmente la enfermedad. "Dentro de cinco años, tendremos terapias combinadas", al igual que en el tratamiento del cáncer, dijo Howard Fillit, cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation, una organización sin fines de lucro que promueve la investigación de medicamentos para la enfermedad.

Fix tenía un doctorado en psicología y enseñaba en la Universidad del Pacífico en Stockton, California, cuando su desempeño comenzó a decaer. Ella había “salido del útero lista para rodar”, dijo, pero ahora estaba agotada y peligrosamente distraída.

Un día, cuando se detuvo para cargar gasolina de camino a casa, la gente se acercó a su auto “gritando como loco”, dijo Fix. Se le había olvidado poner la boquilla en el tanque. Otras veces, salía de la cocina después de encender la estufa, olvidándose de que estaba cocinando.

Desconcertada, Fix se mudó a Colorado para estar cerca de su familia, pensando que sus problemas eran temporales. Hace siete años, a los 48 años, le diagnosticaron Alzheimer de aparición temprana. Cuando se lo contó a su novio, él inmediatamente llamó a su padre para pedirle permiso para casarse con ella. “Fue un día bastante malo y bastante bueno al mismo tiempo”, dijo.

A Fix le recetaron Aricept, que trata síntomas como la pérdida de memoria y los problemas de pensamiento, pero tiene efectos secundarios. Terminó hospitalizada con fibrilación auricular.

Desde entonces, Fix se ha convertido en un crítico acérrimo del tratamiento de los pacientes de Alzheimer con medicamentos. "Están probando medicamentos en una población que ya está en riesgo porque tenemos cosas realmente frágiles en nuestros cerebros", dijo.

Fix dijo que consideraría un medicamento solo si tuviera beneficios obvios y efectos secundarios menores como sarpullido o diarrea. “Entonces quizás valga la pena para mí poder bañarme o conservar mi memoria a corto plazo”, dijo.

Gil Rabinovici es neurólogo en el centro de memoria y envejecimiento de la UCSF, que trata a 6.500 pacientes por año y cuenta con 35 médicos. El centro lleva mucho tiempo involucrado en pruebas de fármacos antiamiloides. Aun así, "es un gran impulso" implementar todos los pasos para prepararse para un medicamento que él cree que transformará la atención de la clínica, dijo.

“En mi opinión, lo primero es la seguridad”, dijo Rabinovici.

Los pacientes que podrían contraer Leqembi ahora se someterán a pruebas genéticas, afirmó. Esto se debe a que los datos mostraron que el medicamento podría representar un mayor riesgo para las personas con dos copias de la variante del gen APOE4 que aumenta la probabilidad de padecer Alzheimer. Algunos médicos también dicen que no recetarán el medicamento a personas que toman anticoagulantes debido al mayor riesgo de hemorragia cerebral.

Aún está sin resolver una de las preguntas más importantes que involucran a Leqembi: ¿Cómo obtendrán el medicamento los pacientes si normalmente no acuden a grandes centros médicos? Eso incluye a pacientes rurales y afroamericanos y latinos, que normalmente reciben menos atención para el Alzheimer que sus homólogos blancos.

Medicare ha dicho que planea cubrir Leqembi y medicamentos similares que reciben la aprobación tradicional de la FDA, pero con una advertencia: los médicos deben participar en registros que recopilen evidencia sobre cómo funcionan los medicamentos en el mundo real. Recopilar dicha información, dicen los funcionarios de Medicare, no será una gran carga porque los médicos recopilarán los datos de todos modos, mientras evalúan a sus pacientes. Algunos médicos están de acuerdo y dicen que el requisito no parece oneroso y proporcionará información importante sobre preguntas sin respuesta sobre los medicamentos.

Otros médicos y muchos defensores, incluida la Asociación de Alzheimer, están en total desacuerdo y afirman que las restricciones retrasarán el acceso. "Creo que va a ser un gran obstáculo, no sólo porque los médicos necesitarán más tiempo y esfuerzo para prescribir, sino también porque habrá un retraso en la creación" de los registros, dijo R. Scott Turner, neurología. profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Georgetown. Él y otros creen que las restricciones también empeorarán las disparidades en la atención del Alzheimer.

Se espera que la mayoría de las personas elegibles para Leqembi estén en Medicare, incluidos los menores de 65 años. Las personas con Alzheimer de aparición temprana pueden inscribirse en el programa después de recibir pagos por discapacidad del Seguro Social durante dos años.

Incluso con la cobertura de Medicare, los pacientes podrían ser responsables de más de $5,000 por año en costos de bolsillo por el medicamento, según KFF, una organización de políticas de salud sin fines de lucro. Y podría haber costos adicionales por escáneres cerebrales y otros servicios. Las aseguradoras privadas tienden a seguir el ejemplo de Medicare, por lo que parece probable algún tipo de cobertura una vez que Leqembi obtenga la aprobación total de la FDA.

En un comunicado, Aetna dijo que sus planes Medicare Advantage seguirán las pautas establecidas por Medicare. La compañía dijo que sus planes comerciales “evaluarán cualquier etiquetado actualizado de la FDA” para Leqembi.

El programa Medicare podría terminar gastando miles de millones de dólares al año en el medicamento, dependiendo de cuántas personas opten por recibirlo. Alrededor de 6,5 millones de personas en Estados Unidos mayores de 65 años padecen Alzheimer, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, pero en general eso no incluye a los millones que podrían tener un deterioro cognitivo leve.

Covinsky, el geriatra de la UCSF, dijo que era “absurdo pagar todo este dinero por un medicamento” cuando otras medidas, como brindar cobertura de Medicare a los asistentes de atención médica domiciliaria, serían más útiles para los pacientes y sus familias.

Pero los defensores de Leqembi (y de otros medicamentos en proceso) dicen que el gasto valdrá la pena si los medicamentos previenen el intenso sufrimiento y los enormes costos que impone la enfermedad.

"Es horrible" ver a su hijo, Jay Reinstein, luchar contra un enemigo tan implacable, dijo Lois Reinstein. Cuando se enfermaba cuando era pequeña, su abuela murmuraba en yiddish que deseaba poder tomar la enfermedad ella misma y salvar al niño. “Así es como me siento”, dijo Lois.

Como funcionario municipal en Durham, Carolina del Norte, y luego como administrador adjunto de la ciudad en Fayetteville, Reinstein se enorgullecía de ser hiperorganizado y de tener una memoria de trampa de acero. Luego, comenzó a olvidarse de los detalles de los proyectos de la ciudad y no podía seguir el ritmo ni siquiera trabajando dos horas extra al día. “Él decía: 'Hay algo mal en mí'”, dijo su esposa, Ángela.

Diagnosticado en 2018, Reinstein quedó extremadamente deprimido. Pero después de que comenzó a contárselo a amigos y familiares, “me di cuenta de que realmente me amaban”, dijo. Se jubiló en 2019.

Ahora, después de un período de relativa estabilidad, Reinstein, que todavía vive en Durham, teme que su enfermedad se esté acelerando. En un programa de radio semanal del que es coanfitrión, los debates espontáneos le resultan cada vez más difíciles. Recientemente reprobó una prueba de simulador de conducción en la Clínica de Trastornos de la Memoria de los Sistemas de Salud de la Universidad de Duke en Carolina del Norte, donde está siendo tratado. La terapeuta ocupacional le ordenó que se llevara un Uber a casa.

Ahora conseguir Leqembi es una prioridad urgente. "Si me da seis, 12 o 24 meses más al nivel actual, sería algo grandioso", dijo Reinstein.

Eso sería un beneficio más allá de lo que proporcionó el fármaco en su ensayo clave.

Sin embargo, Reinstein, un firme defensor de un grupo llamado Voices of Alzheimer's, sigue impávido en sus esfuerzos por presionar a Medicare para que proporcione cobertura sin restricciones para Leqembi, como lo hace con la mayoría de los medicamentos aprobados por la FDA.

"Los registros son un montón de tonterías", dijo Reinstein, quien ayudó a organizar una "muerte" en Fayetteville para protestar contra la política de Medicare. Reinstein tiene Medicare porque recibe beneficios por incapacidad.

En el hospital de Georgetown, Reinstein se sometió a pruebas como parte de un estudio que siguió la progresión del Alzheimer en personas con enfermedad de aparición temprana. Georgetown participa en el estudio, pero Duke no.

Una de las pruebas fue una exploración por TEP diseñada para determinar si Reinstein tiene una acumulación de amiloide en su cerebro. Después de que le inyectaran un marcador radiactivo que ilumina las anomalías cerebrales, se estiró sobre una mesa larga y pidió que cambiaran la música a todo volumen de Ella Fitzgerald a Adele. Luego, lo empujaron dentro de un enorme tubo con forma de rosquilla durante 20 minutos.

Cuando Reinstein obtenga los resultados, dijo, se los enviará a Duke. Cindy Beam, asistente médica allí, dijo que si la exploración muestra una acumulación de amiloide, Reinstein podrá saltarse una punción lumbar que Duke ha programado para ver si califica para Leqembi.

Cuando sacaron a Reinstein de la exploración PET, tomó su teléfono e hizo un video rápido para "Jay's Journal", una serie de videos que documentan su experiencia y que una organización de defensa del Alzheimer publica en línea. Luego, fue a buscar a sus padres y a su esposa, quienes lo esperaban para llevarlo a cenar.